بدأ نشاطه السياسي في لندن ورأس الجمعية المصرية أبو الهول (التي أسسها الطلبة المصريون).
عند قيام الحرب العالمية الأولى سافر إلى تركيا وعمل مراسلا صحفيا وشارك في حرب البلقان مع قوات الدولة العثمانية.
عاد إلى مصر في عام 1915 وسافر إلى ليبيا وشارك في الحركة الليبية الوطنية ضد الاحتلال الايطالي وكان أول مستشار للجمهورية الليبية الأولى وظل يناضل في صفوف القوات الليبية ويوفق بين الزعماء الليبيين ومناضلا ضد الاحتلال الايطالي والبريطاني في مصر حتى عام 1922.
في عام 1923 عاد إلى مصر وانتخب في أول مجلس نواب مصري عام 1924 بعد إعلان الدستور وكان أصغر أعضاء المجلس سنا واختير سكرتيرا لمجلس النواب وأعيد انتخابه إلى عام 1936.
في عام 1936 عين وزيرا مفوضا وممثلا فوق العادة للمملكة المصرية وشملت هذه المفوضية عدة دول عربية وإسلامية هي العراق وإيران وأفغانستان و السعودية.في عام 1939 نقل للعمل في تركيا وبلغاريا.
اختير عام 1939 وزيرا للأوقاف ثم وزير للشئون الاجتماعية وقد تولى أثناء الوزارة مهمة تأسيس القوات المرابطة وعين قائدا لها إلى جانب عمله كوزير ثم وزيرا للخارجية بعد ذلك.
في عام 1945 كان عضوا في الوفد المصري لوضع ميثاق جامعة الدول العربية.
عند توقيع ميثاق جامعة الدول العربية - من سبع دول عربية - في 22 مارس 1945 اختير بالإجماع كأول أمين عام للجامعة وظل فيها إلى عام 1952 .
تبنى قضية حرية واستقلال اندونيسيا ودعا إلى استقلالها وطرح الأمر أمام مجلس جامعة الدول العربية وكانت الجامعة أول منظمة دولية تعترف باستقلالها .
وبعد جامعة الدول العربية عمل مستشارا لدى السعودية وممثل لها في النزاع المتعلق بواحات البورمي.
تقلد أرفع الأوسمة من حكومات الدول العربية العراق وسوريا ولبنان والأردن وكذلك من حكومات أفغانستان وإيران وتركيا ودولة الفاتيكان وقبل ذلك منحته حكومة الدولة العثمانية النيشان العثماني ألمجيدي والهلال الحديدي .
توفى عبد الرحمن عزام باشا في 2 يونيو 1976 ودفن بمسجد عزام بحلوان.
